近日，大连理工大学李雪花教授团队在国际权威学术期刊Nature Water上发表研究论文 “Advancing Aquatic Ecological Risk Assessment through AI-Driven Prediction of Chemical Exposure and Toxicity in Freshwater and Marine Fish”。该研究针对现有生态风险评估框架难以准确评估化学污染对不同水生物种造成的生态风险的问题，发展了人工智能驱动的高通量鱼类多物种生理毒代动力学建模框架与用户友好型预测云平台，实现了对中性及可电离化学物质在151种淡水和海水鱼类中组织特异性暴露与毒性的高通量预测，从而为水生态风险评估及水生生物多样性保护政策的制定提供支持。
引言：越来越多的证据表明，化学污染正在导致大规模生物多样性丧失，这凸显出亟需了解化学物质在水生生物体内的暴露水平及其所引发的生态风险。当前的生态风险评估框架在应对水生生物生理和生化特征多样性方面面临挑战。为解决这一问题，本研究通过构建面向多物种生理和生化参数的AI预测模型，创新性地开发了智能高通量多物种生理毒代动力学(HM-PBTK)模型。该模型能够对151种淡水和海水鱼类体内中性及可电离化学物质的组织特异性内暴露进行精准定量，并预测其体内毒性。在一项雌激素效应案例中，85%的毒性预测结果与相应实测值之间的差异在5倍以内。我们进一步开发了一个用户友好的预测平台，用户只需设定暴露场景，即可对化学品进行全面的“暴露-毒性”预测。本研究有助于探索化学污染对水生态系统造成的风险，并最终为保护水生生物多样性作出贡献。
图 1. HM-PBTK模型开发、验证与应用的示意图
一、多物种生理参数和生化参数的多模态数据集
为揭示多物种与多种化学物质之间复杂的映射关系，本研究构建了一个包含多物种生理参数和生化参数，以及描述物种和化学物质的数值、文本和图特征的多模态知识库(图2)。数值特征包括物种体重、物种体长、水温、分子结构描述符和理化性质等。文本特征包括物种科和环境介质(淡水、海水或两者均可)。图特征包括分子图。从文献和FishBase数据库中收集了来自107个科151个物种的5177条生理参数和生化参数。生理参数包括来自26个物种的366条心输出量(Fcard)数据、来自87个物种的2485条耗氧量(VO2)数据、来自14个物种的179条血流量数据、来自37个物种的1181条组织体积数据、来自41个物种的479条脂质含量数据，以及来自10个物种的211条水含量数据；生化参数包括来自214种化学物质和30个物种的276条体外肝脏清除率(CLin vitro,int)数据。与淡水鱼类相比，海水鱼类以及广盐性鱼类的生理参数和生化参数数据较少，仅收集到34种海水鱼类和37种广盐性鱼类的生理参数和生化参数数据。
图2. 多物种生理参数和生化参数的多模态数据集
二、多物种Fcard和VO2预测模型
为实现多物种Fcard和VO2的高通量预测，本研究基于包括物种科、物种体重、物种体长、水温和环境介质在内的多模态特征，应用七种机器学习算法构建了14个用于Fcard和VO2预测的多模态模型(图3)。其中，基于投票回归算法发展的多物种Fcard预测模型和基于随机森林算法发展的多物种VO2预测模型的性能最佳，R2test分别为0.911和0.956。应用域表征结果显示，模型可分别实现对6个科和26个科物种的Fcard和VO2预测。特征重要性分析表明，物种体重、物种体长和水温是影响Fcard和VO2的前三个主要特征，其次为物种科和环境介质。
图3. 多物种生理参数多模态模型的构建方法及性能表征
三、多物种CLin vitro,int预测模型
发展鱼类多物种CLin vitro,int预测模型对于构建HM-PBTK模型至关重要。然而，鱼类的CLin vitro,int数据十分有限，仅收集到来自30个物种的有关214种化学物质的276条CLin vitro,int数据，这给机器学习模型的开发带来了重大挑战。鉴于化学物质的关键肝脏生物转化过程在人类和鱼类之间具有保守性，因此，本研究提出了一种基于知识的迁移学习方法(图4)，用于构建鱼类多物种 CLin vitro,int的多模态模型。结果表明，鱼类多物种CLin vitro,int模型表现出优良的稳健性和预测能力，Q2CV为0.717，R2test为0.817。
图4. 多物种生化参数多模态模型的构建方法及性能表征
四、HM-PBTK模型的构建与评价
本研究将来自多模态数据集、预测模型和先验知识的多物种生理及生化参数用于构建HM-PBTK模型。为验证HM-PBTK模型的预测准确性，我们通过广泛的文献检索，收集了11个物种、9种组织器官中45种化学物质的703个内部暴露浓度数据点。在全部703个数据点中，HM-PBTK I和HM-PBTK II模型分别有92%和90%的预测结果处于实测值的5倍差异内，R²值分别为0.55和0.60。此外，HM-PBTK模型对鱼类脑、性腺、胃肠道、皮肤、血浆和全身的化学物质的内暴露表现出良好的预测准确性。与已有的鱼类多物种PBTK模型相比，HM-PBTK模型不仅突破了以往鱼类PBTK模型在物种和化学品适用范围方面的局限，还通过纳入更多化学物质、物种和内部暴露浓度数据点进行验证，表现出更优的预测性能。
图5. HM-PBTK模型的构建方法及性能表征
五、HM-PBTK模型应用
本研究将HM-PBTK模型应用于两个场景：一是阐明真实暴露情景下化学物质在多物种不同组织器官中的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程；二是基于HM-PBTK模型开展化学品雌激素效应的定量体外-体内外推(QIVIVE)分析。
(a) 高检出化学物质在鱼类体内的ADME过程解析
由于时间和成本限制，目前尚无研究能够揭示化学物质在长期以环境相关浓度暴露下，化学物质在多种鱼类各组织和器官中的分布情况。为弥补此空白，本研究基于HM-PBTK模型解析了两种高检出污染物磺胺甲噁唑(SMZ)和对苯二甲酸双(2-乙基己基)酯(DOTP)，在五种淡水鱼和五种海水鱼全身及各组织器官中的ADME过程。结果表明，在体重相同的物种之间，同一种化学物质的ADME过程存在较大差异。此外，我们发现SMZ和DOTP在鱼类脂肪和PPT(非充分灌注室，主要为肌肉)中的富集量较大，而在肝脏中富集量较少。
(b) 雌激素效应的QIVIVE
近年来，基于PBTK模型的QIVIVE已越来越多地用于预测化学物质的多种体内毒性终点，并有望成为动物测试的替代方法。当具备明确的AOP及相应的体外毒性起算点时，可以使用基于HM-PBTK模型的QIVIVE方法预测多物种的多种体内毒性。本研究以雌激素受体介导的AOP为应用案例，基于HM-PBTK模型以及来自三种体外测试(配体结合测试、细胞系报告基因测试和原代细胞测试)的EC50值，对三种化学物质(17β-雌二醇、4-壬基酚和4t-辛基酚)在三个物种(Danio rerio、Oncorhynchus mykiss和Oryzias latipes)中诱导的雌激素效应进行了QIVIVE研究。结果表明，通过结合HM-PBTK模型与来自AOP不同层级的体外数据，能够实现雌激素效应的高通量、高精度QIVIVE；所得EAD估计值与相应的体内LOEC和EC50值较为接近，其中80%数据点的倍数差异在3倍以内。
图6.高检出化学品在淡水及海水物种体内的ADME过程模拟以及雌激素效应的QIVIVE
六、整合生态风险预测(IERP)平台开发
目前，已经开发出十余种用于哺乳动物PBTK建模的用户友好型软件平台，例如 GastroPlus®、Integrated Chemical Environment 和 Simcyp™。然而，在水生态领域，尚无适用于鱼类等水生生物的相关软件平台。从生态风险预测和水生生物多样性保护的角度来看，对这类平台的需求不应被低估。因此，为便于风险评估人员使用 HM-PBTK模型解析化学物质在多种鱼类体内的ADME过程，并开展QIVIVE毒性评估，我们建立了一个名为IERP的用户友好型平台(https://www.ierp-dlut.cn/) (图7)。
图7. IERP平台工作流程图
IERP由两个功能模块组成：HM-PBTK工具和QIVIVE工具。HM-PBTK工具允许用户预测淡水和海水鱼类通过水体暴露于中性和可电离化学物质后，化学物质在鱼类各组织器官中随时间变化的浓度。QIVIVE工具使用户能够基于HM-PBTK模型和特定的体外毒性数据估算EAD。IERP既支持单次预测也支持高通量批量预测。IERP的运行需要使用物种生理参数和化学物质生化参数。因此，为支持IERP运行，我们整理了一个数据库，其中包含151种鱼类的生理参数，以及用于计算或预测40000多种化学物质生化参数的特征。为满足不同国家风险评估人员的需求，IERP设计了英文和中文两个版本，用户可选择最适合其使用的语言。在使用平台时，用户只需简单输入物种信息(物种名称、物种性别、物种体重和体长)、化学物质信息、暴露情景信息(暴露时间和剂量、水温和 pH)以及体外毒性起算点，IERP即可提供一体化的全链条服务，包括多物种生理和生化参数高通量预测、HM-PBTK模型应用、化学物质ADME过程解析以及体内毒性预测。基于IERP，用户不再需要查阅大量文献或开展实验来获取物种的生理参数和生化参数，也不需要列出或求解复杂的质量平衡微分方程发展PBTK模型。IERP使得高效、便捷地提供多物种中化学物质的内暴露和毒性数据成为可能。
七、HM-PBTK模型及IERP平台的发展前景
联合国《2030年可持续发展议程》提出了一系列可持续发展目标，为未来社会的繁荣与发展提供了行动路线图。其中，目标14特别强调对海洋和沿海生态系统进行可持续管理与保护，以避免产生严重的不利影响。尽管HM-PBTK模型在现有PBTK框架基础上实现了向海洋鱼类的拓展，但仍需持续收集更多物种的生理和生化参数，以进一步扩大模型的适用范围。随着新的生理参数和生化参数数据不断发表，IERP平台将通过AI辅助的文献与数据挖掘，并结合专家审核，持续扩充多物种参数数据库；同时更新用于预测缺失参数的机器学习模型，利用新增参数重新评估HM-PBTK模型的性能，并将更新后的模型部署至IERP平台。面对化学污染背景下全球生物多样性保护这一重大挑战，有必要充分利用融合AI技术的先进工具，在化学物质进入水环境之前，以高通量方式预测多种化学物质在多个物种中的暴露水平及毒性效应。这样的主动式评估策略将有助于保障水生态系统的可持续发展，并最终促进人类社会的可持续发展。
文章信息：
第一作者：韩佩凌 博士研究生
通讯作者：李雪花 教授
文章DOI：10.1038/s44221-026-00709-7
文章链接：https://www.nature.com/articles/s44221-026-00709-7
